Un estudio publicado en Science apunta a un mecanismo molecular que podría explicar por qué los perros de mayor tamaño viven menos años: la pérdida de marcas epigenéticas que mantienen bajo control ciertos fragmentos del ADN capaces de alterar el genoma. El hallazgo también abre nuevas vías para investigar los procesos biológicos asociados al envejecimiento en humanos.
En los mamíferos, las especies de mayor tamaño suelen vivir más años. Los ratones apenas alcanzan un par de años de vida, mientras que algunas ballenas pueden acercarse a los 200. Sin embargo, cuando se comparan individuos de una misma especie, la relación puede invertirse: los más pequeños suelen vivir más que los grandes. Los perros son un ejemplo de ello.
Las razas grandes crecen más rápido y suelen morir antes que las pequeñas. Desde hace tiempo, los científicos tratan de averiguar qué mecanismos biológicos explican esta diferencia y por qué los perros de mayor tamaño envejecen antes.
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«Los perros constituyen un modelo extraordinario para estudiar el envejecimiento, porque presentan grandes diferencias en la esperanza de vida dentro de una misma especie», explica Noah Snyder-Mackler, autor principal del estudio y profesor de la Facultad de Ciencias de la Vida y del Centro de Evolución y Medicina de la Universidad Estatal de Arizona (ASU, por sus siglas en inglés, EE UU).
Además de vivir menos años, los perros grandes son más propensos a desarrollar numerosas enfermedades asociadas a la edad. Un nuevo estudio dirigido por investigadores de ASU ofrece una posible explicación molecular de esta diferencia: el envejecimiento podría estar relacionado con cambios en la regulación del ADN que afectan de manera distinta a los perros según su tamaño. El trabajo, publicado en la revista Science, también podría aportar pistas sobre el envejecimiento humano.
Noah Snyder-Mackler, investigador de la Universidad Estatal de Arizona. / Deanna Dent, Universidad Estatal de Arizona
Los genes saltarines
Para investigar las diferencias en el envejecimiento canino, el equipo analizó muestras de ADN de 864 perros participantes en el Dog Aging Project, una iniciativa de investigación sobre el envejecimiento de estos animales. Los científicos estudiaron los patrones de metilación del ADN en todo el genoma.
La metilación es un proceso químico que forma parte de la regulación epigenética: permite modificar la actividad de los genes sin alterar la secuencia del ADN. Estas marcas epigenéticas pueden cambiar con el tiempo y en respuesta a factores ambientales, como la alimentación o el estrés. Además, la metilación del ADN es uno de los indicadores que se utilizan para estudiar el envejecimiento biológico.
Los resultados muestran que el envejecimiento se asocia con una pérdida progresiva de estas marcas reguladoras en numerosas regiones del genoma. El fenómeno destaca especialmente en los llamados elementos transponibles, secuencias de ADN conocidas popularmente como «genes saltarines» porque pueden desplazarse o generar copias que se insertan en otras regiones del genoma.
El envejecimiento se asocia con una pérdida progresiva de estas marcas reguladoras en numerosas regiones del genoma
Entre ellos, los investigadores identificaron los elementos LINE-1 como un componente relevante de las diferencias observadas en el envejecimiento biológico.
Los LINE-1 pueden copiarse e insertarse en distintos puntos del genoma. Cuando están activos, pueden alterar el ADN y contribuir a la inestabilidad genómica. En condiciones normales, diversos mecanismos celulares, entre ellos la metilación del ADN, limitan su actividad. Sin embargo, la pérdida de estas marcas reguladoras puede favorecer que se reactiven. Este fenómeno se ha relacionado con el cáncer y otras enfermedades asociadas al envejecimiento.
«Lo que hemos descubierto es que la regulación epigenética de los elementos transponibles, especialmente de los LINE-1, parece ser un factor importante en la velocidad a la que envejecen los distintos perros», señala Snyder-Mackler.
El estudio revela que más del 40 % de las regiones genómicas asociadas a los LINE-1 pierden metilación con la edad, lo que convierte a estos elementos en una de las clases de secuencias transponibles más afectadas. Sin embargo, esta pérdida no es igual en todos los perros. Las razas grandes experimentan un deterioro más rápido de estas marcas.
Más del 40 % de las regiones genómicas asociadas a los LINE-1 pierden metilación con la edad, lo que convierte a estos elementos en una de las clases de secuencias transponibles más afectadas
«Esta es una de las señales moleculares más claras que hemos observado y que encaja con la conocida relación entre el tamaño corporal y la esperanza de vida de los perros», afirma Blaise Mariner, coautor del estudio e investigador de la Facultad de Ciencias de la Vida y del Centro de Evolución y Medicina de ASU. «Los resultados sugieren que el envejecimiento más rápido de los perros grandes podría deberse, al menos en parte, a una menor capacidad para mantener bajo control estos ‘genes saltarines'».
Noah Snyder-Mackler (izquierda), D. P. Stoller (derecha), residente en Mirabella y abogado jubilado, da unas golosinas a Juno y Homer, los perros del investigador. / Charlie Leight /ASU
Diferencias entre machos y hembras
Los investigadores también encontraron diferencias entre sexos. Las hembras tienen dos cromosomas X (XX), mientras que los machos tienen un cromosoma X y otro Y (XY).
En el cromosoma X, los elementos LINE-1 presentaban mayores niveles de metilación en los machos que en las hembras. Este resultado apunta a que dichos elementos podrían tener una actividad mayor en las hembras, aunque será necesario investigar más para determinar si esta diferencia influye en los patrones de envejecimiento de cada sexo.
«Este fue un resultado inesperado», afirma Brianah McCoy, quien codirigió la investigación durante su doctorado en ASU. «Pone en cuestión algunas de nuestras ideas sobre cómo se regula el cromosoma X y demuestra la complejidad del envejecimiento epigenético».
El estudio subraya la importancia de la epigenética para comprender la salud y la longevidad
La investigación destaca también por su escala. El análisis de 864 perros exigió cartografiar y secuenciar más de tres millones de sitios de metilación en una muestra amplia y diversa. Este volumen de datos permitió identificar patrones que podrían haber pasado inadvertidos en estudios con menos animales.
«Los grandes proyectos colaborativos, como el Dog Aging Project, son esenciales para descubrir este tipo de patrones», afirma Snyder-Mackler. «Nos permiten relacionar los cambios moleculares con las diferencias reales en la salud y la esperanza de vida».
Qué puede enseñarnos el envejecimiento de los perros
Los hallazgos podrían tener implicaciones que vayan más allá de la salud canina. Si los elementos transponibles desempeñan un papel importante en el envejecimiento de los mamíferos, comprender cómo se regulan podría abrir nuevas vías de investigación para prevenir enfermedades asociadas a la edad.
El estudio aporta pruebas de que las alteraciones epigenéticas en estas regiones del genoma son una característica del envejecimiento biológico
No obstante, todavía es necesario determinar si la actividad de los LINE-1 contribuye directamente al envejecimiento o si aumenta como consecuencia de otros cambios asociados a la edad. El estudio aporta pruebas de que las alteraciones epigenéticas en estas regiones del genoma son una característica del envejecimiento biológico y podrían contribuir a explicar por qué este proceso evoluciona a distintas velocidades.
Los perros, por tanto, no solo ofrecen una oportunidad para comprender por qué las razas grandes viven menos que las pequeñas. También pueden ayudar a esclarecer algunos de los mecanismos moleculares que compartimos con ellos. Las claves para vivir más años y con mejor salud podrían encontrarse no solo en la secuencia de nuestros genes, sino también en cómo se regula su actividad a lo largo de la vida.