Las ventas de suplementos alimenticios, que ya eran altas, se dispararon con la pandemia. En el Reino Unido, el mercado de las multivitaminas creció casi un 100 % en marzo del año pasado. En Estados Unidos, la demanda de suplementos de zinc fue un 400 % mayor la primera semana de aquel mes. Todo ello sin que ningún complemento aislado haya demostrado mejorar la inmunidad, salvo en casos de déficit particular.

Ahora, un nuevo estudio con más de 300.000 voluntarios muestra que tomar multivitaminas, probióticos, pastillas de omega3 o suplementos de vitamina D se asocia con una reducción en aproximadamente el 10 % de infectarse con el nuevo coronavirus.

Su trabajo, sin embargo, sí es una buena oportunidad para analizar qué tipo de estudios permiten sacar según qué conclusiones. Y para recordar lo que sí sabemos que puede mejorar la inmunidad.

El estudio

Investigadores del King´s College de Londres colaboraron para lanzar una app y estudiar los síntomas de la covid al comienzo de la pandemia. Entre los muchos datos recogidos de los voluntarios estaba si en algún momento daban positivo en un test de covid, pero también si tomaban algún tipo de suplemento alimenticio (casi la mitad de ellos lo hacían).

Con esa información vieron que había una reducción del riesgo de ser positivo entre un 9 y un 14 % si se tomaban complementos como probióticos, ácidos omega 3, multivitaminas o vitamina D. Por el contrario, no vieron que el riesgo fuera menor con la vitamina C, el zinc o suplementos con extracto de ajo.

En la jerga, esto se conoce como factores de confusión. Por ejemplo, las personas que consumen suplementos podrían estar más preocupadas por su salud, por lo que toman más precauciones para evitar infectarse e incluso, muy posiblemente, tienen hábitos más saludables. Además, podría haber un factor socioeconómico: quienes compran suplementos seguramente pertenezcan a una clase social más alta en general y, por diferentes razones, los contagios son más frecuentes entre las clases desfavorecidas. En palabras del estadístico Kevin McConway, “las diferencias en el riesgo de contagio podrían deberse, al menos en parte, a los suplementos. Pero también es posible que se deban completamente a otras cosas”.

“Cuando explico esto a mis alumnos suelo poner un ejemplo tonto, pero creo que es útil”, apunta Riancho. “La mayor parte de los toreros son morenos. ¿Significa esto que el pelo moreno influye en ser torero? Evidentemente no. Lo que sucede es que el toreo es algo más típico de países latinos, donde hay menos personas rubias”.

Aunque la estadística puede usarse para corregir parte de estas variaciones, “el ajuste del estudio es muy parcial”, apunta Labrador, “y hay muchas más variables que no se pueden tener en cuenta”.

La mayor parte de los toreros son morenos. ¿Significa esto que el pelo moreno influye en ser torero? Evidentemente no. Lo que sucede es que el toreo es algo más típico de países latinos, donde hay menos personas rubias

ose Antonio Riancho, catedrático de Medicina

Hay más limitaciones en el trabajo, como el hecho de los datos sean a través de encuestas, que no se tengan en cuenta las dosis de los suplementos ni, en muchos casos, su composición. O que la asociación tenga lugar solo en mujeres, y no en hombres. “Los autores intentan formular hipótesis para explicarlo, pero no hay una base biológica clara, la verdad”, explica Riancho.

¿Cómo debería comprobarse, entonces? Idealmente, a través de un ensayo clínico lo suficientemente potente y bien diseñado —en realidad, a través de varios— que confirmara lo observado. En ese tipo de estudio se establecerían a priori y al azar dos grupos de voluntarios, lo que los haría más homogéneos. Su clase social, sus preocupaciones y hábitos se repartirían aleatoriamente. Entonces, a un grupo se le daría una dosis conocida de un suplemento y al otro un placebo. Nadie sabría lo que estaría tomando (tampoco quien les dé las pastillas), por lo que no alterarían sus comportamientos en base a ello. Al cabo de un tiempo, se analizarían los resultados.

Esto es lo que se ha hecho en muchas otras ocasiones, aunque no haya dado apenas tiempo con la covid. Y, en general, ha llevado a decepciones. Un ejemplo de libro ha sido, precisamente, el de la vitamina D.

El boom de la vitamina D y un baño de realidad

La vitamina D tenía una fascinante y casi insuperable narrativa de presentación. Apenas se obtiene de la dieta, sino que se produce en la piel al contacto con el sol. Al alejarnos de la vida al aire libre y pasar más tiempo encerrados en interiores, era lógico pensar que sus niveles se iban a resentir.

No lo era. Las decenas y decenas de ensayos clínicos que se han realizado han fracasado en general. “Hay distintas hipótesis que podrían explicarlo”, comenta Riancho. Una de las que mejor encajaría y que cada vez está más extendida es que los valores bajos de vitamina D no actuarían como un factor causal claro, sino que se trataría de “un marcador de mala salud, un marcador de fragilidad”. De hecho, sus niveles disminuyen cuando tienen lugar enfermedades con una inflamación importante, pero no es la disminución la que provoca la enfermedad.

Una vez que hay suficiente ya no se producen más glóbulos rojos, por más hierro que añadas”. Por otro lado, “no tiene mucho sentido que se hable de que en países en latitudes como la de España hay un 70 % de personas con déficit de vitamina D. Hay mucha discusión sobre cuáles son realmente los valores normales”, añade Labrador.

Sin pruebas contra la covid

Curiosamente, uno de los pocos efectos que mostraron los ensayos clínicos de la vitamina D fue reducir el riesgo de infección respiratoria, aunque “el efecto es muy moderado y tampoco está del todo aceptado”, apunta Riancho. Con la pandemia, era lógico investigar su papel sobre la covid.

Se empezó por estudios observacionales, del estilo del realizado con la app y los suplementos. Aunque algunos no encontraron relación, otros sí vieron que niveles bajos de vitamina D se asociaban con más riesgo de infección y de gravedad —aunque muchos factores en realidad son comunes, como la obesidad, y no siempre es fácil separarlos—.

De momento hay apenas dos ensayos clínicos administrando suplementos que se hayan publicado, ambos como tratamiento y no como prevención. Uno realizado en Córdoba (España) mostró resultados espectaculares, disminuyendo mucho el riesgo de los hospitalizados de tener que ingresar en la UCI. Aunque era preliminar, tenía algunas deficiencias y el grupo control parecía tener más riesgo de base, sus conclusiones abrieron un debate sobre su uso en el parlamento del Reino Unido.

“No hay ninguna evidencia ahora mismo que permita recomendar el uso de suplementos de vitamina D contra la covid”, reconoce Riancho. En general, tampoco las hay para tomarlos en general, “salvo que haya algún caso de deficiencia clara, como por la toma de ciertos medicamentos o por no poder salir lo suficiente al aire libre”. Las recomendaciones en países como España son exponer cara y brazos al sol durante 15 minutos al menos tres días a la semana. “Con eso debería ser suficiente”, resume Labrador.

Aunque la toxicidad de los suplementos no es alta, “deberían ser pautados por un médico”, añade Riancho. En España, por ejemplo, las farmacias venden muchas veces hidroferol, que es una forma más activa de la vitamina D que la clásica y que podría elevar en excesos los niveles.

Cómo optimizar la inmunidad

En general, “salvo que haya una deficiencia, ningún suplemento aislado ha demostrado mejorar la inmunidad”, resume Labrador. Por ejemplo, sobre los complementos que el estudio con la app encontró que podrían ser útiles: de entre todo lo estudiado, la vitamina C aislada solo ha mostrado influir muy ligeramente en el tiempo con síntomas de resfriado (lo acorta en menos de un día), y aún se discute que el efecto sea real. Los variados complejos de multivitaminas no han mostrado ningún beneficio claro.

Los ácidos omega 3 se han relacionado sobre todo con la enfermedad cardiovascular. Una dieta rica en ellos como la mediterránea parece protectora, pero no está claro su beneficio cuando se dan aislados en pastillas. “La dieta es algo complejo, no es fácil identificar y separar componentes específicos y pensar que van a funcionar por separado”, admite Labrador.

Lo que sabemos que funciona para optimizar nuestra inmunidad son las recomendaciones generales de siempre: seguir una dieta variada como la mediterránea, practicar ejercicio moderado, evitar el tabaco y tener unas pautas de sueño adecuadas

Moisés Labrador, especialista en inmunología y alergología en el Hospital Vall d´Hebron

Los probióticos no pueden considerarse una entidad única: comprenden muchos microorganismos diferentes y estudiados a diferentes dosis. De momento, “solo algunos de ellos han mostrado beneficios”, apunta Labrador, “y únicamente sobre ciertos tipos de diarrea, como la que sigue a la toma de antibióticos”.

Aunque “a las dosis habituales la toma de suplementos no suele provocar efectos secundarios”, reconoce Riancho, si se recomiendan o toman de forma generalizada “sí podríamos encontrarlos. Lo que son, desde luego, es un gasto de dinero”.

¿Qué hacer, entonces, para optimizar nuestra inmunidad? “Lo que sabemos que funciona son las recomendaciones generales de siempre”, resume Labrador. “Hay que seguir una dieta variada como la mediterránea, practicar ejercicio moderado, evitar el tabaco y tener unas pautas de sueño adecuadas”. Así de simple, aunque no tan sencillo.

Decía el crítico George Steiner que “un lugar común es una verdad cansada”. Sobre la inmunidad, por el momento, este sigue siendo el único lugar seguro que conocemos.

En marzo se cumplió el primer aniversario del día en que una pandemia dio la vuelta por completo a nuestra cotidianidad. Una situación en la que aún nos encontramos y que solo dejaremos atrás cuando dispongamos de vacunas y tratamientos específicos para la covid-19 accesibles para todo el mundo. Entonces se podrán levantar las restricciones que han marcado nuestra vida el último año.

Durante todo este tiempo hemos tenido que hacer frente a un buen número de desafíos.

El primero, el de desarrollar un catálogo de vacunas en tiempo récord, es un reto que se consiguió en menos de un año, cuando lo habitual es que este proceso lleve décadas. Esto ha supuesto un hito sin precedentes. La ciencia ha cumplido y, en gran medida, se lo debemos a la importante movilización de recursos económicos públicos y privados para lograr este objetivo común. He aquí una primera e importante lección que extraer: la inversión en ciencia es fundamental para estar preparados y ser capaces de responder a amenazas como esta que, tal y como nos advierte la propia ciencia, serán más frecuentes debido a la pérdida de biodiversidad y la crisis climática.

En este contexto, la iniciativa COVAX se ha creado para hacer frente al segundo gran desafío: garantizar una inmunización equitativa de al menos el 20 % de la población de todos los países, también los de recursos medios y escasos, que permita acabar con la fase aguda de la pandemia a finales de este 2021. Pero, a diferencia del punto anterior, en este caso nos encontramos muy lejos de superar el desafío. Aunque con toda certeza a finales de este año logremos superar el umbral del 20 % de la población mundial inmunizada, esta se concentrará principalmente en los países de mayores recursos, mientras que en los países de recursos medios y escasos esta cifra quedará, con toda probabilidad, muy lejos.

Los países europeos, Reino Unido, Canadá, Estados Unidos y Japón alcanzaron acuerdos bilaterales con la industria farmacéutica para inmunizar varias veces al conjunto de su población

¿Por qué si hemos creado un mecanismo ad hoc, no parece que vayamos a lograr el objetivo? Pese a apoyar la iniciativa, los países de la Unión Europea, Reino Unido, Canadá, Estados Unidos y Japón alcanzaron acuerdos bilaterales con la industria farmacéutica para la adquisición de una cantidad de dosis de vacunas que les permitía inmunizar varias veces al conjunto de su población. Así, cuando las vacunas empezaron a producirse, hace ya más de tres meses, estos países fueron los primeros en recibirlas y poner en marcha sus campañas de vacunación. España, por ejemplo, que ha adquirido las vacunas a través de las negociaciones y acuerdos alcanzados por la Comisión Europea, ha recibido más de quince millones de dosis de diferentes vacunas que han hecho posible vacunar a más de catorce millones y medio de personas con al menos una dosis desde finales de diciembre.

Mientras tanto, COVAX apenas ha empezado a distribuir las vacunas a países de rentas medias y bajas hace escasos días, marcando un hito importante en la lucha global contra la covid-19.

COVAX apenas ha empezado a distribuir vacunas a países de rentas medias y bajas hace escasos días, marcando un hito importante en la lucha contra la covid-19

COVAX consta de dos grandes herramientas. Una diseñada para que los actores de mayores ingresos —los primeros países en adquirir y disponer de vacunas, así como el sector privado y filantrópico— realicen donaciones con las que poder comprar y distribuir la vacuna entre los 92 países de muy bajos o medios ingresos que de otra forma no podrían acceder a ellas. Y otra prevista para los 50 países restantes, cuya compra de vacunas ha sido intermediada por COVAX, agregando la demanda para mejorar sus condiciones de negociación con la industria.

Cuando este mecanismo se diseñó la primavera pasada, tenía la vocación de convertirse en la herramienta global por excelencia para la adquisición de vacunas. Sin embargo, al final esta aspiración se ha limitado, convirtiéndose eso sí en la principal esperanza para un importante número de países de renta media, sobre todo en América Latina, que dependen de sus propios recursos para poder acceder a las vacunas en un horizonte temporal próximo y que, gracias a COVAX, han podido obtener mejores condiciones de negociación con la industria.

Si COVAX no se ha convertido en la herramienta de adquisición global a la que aspiraba ser ha sido porque los países más ricos y con mayor capacidad de negociación con la industria han antepuesto la inmunización de su población a la respuesta global que quería representar esta iniciativa. Habrá que esperar a finales de 2021 para ver cuánto nos alejamos de superar el desafío de la equidad que se marcaba como objetivo.

A comienzos de abril de 2021, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) confirmó que Vaxzevria, la vacuna de Oxford/AstraZeneca contra la covid-19, podría tener un vínculo con los casos muy infrecuentes de trombosis con trombocitopenia que se habían reportado en el continente.

Tras esta comunicación, algunos estados de la Unión Europea, como España, decidieron paralizar la administración de este fármaco, a pesar de que la EMA insistió en que el beneficio de la vacunación es mucho mayor que el posible daño que pueda causar este efecto secundario muy raro.

La principal conclusión del modelo es que el exceso de mortalidad por la interrupción de esta vacuna supera ampliamente a los fallecimientos provocados por trombosis, incluso en los peores escenarios de frecuencia y gravedad de los efectos secundarios del fármaco.

Davide Faranda, autor principal del trabajo, explica a SINC que el modelo SEIR asume que la población puede ser dividida en cuatro grupos: los que pueden contraer el virus (susceptibles), los contagiados asintomáticos (expuestos), los contagiados con síntomas (infectados) y los recuperados. “En este último compartimento no solo contamos a los que han superado la enfermedad, también a los fallecidos y a los vacunados”, precisa.

Debido a la gran cantidad de incertidumbres de estas trombosis con trombocitopenia, de las que aún no se conoce qué grupos son más vulnerables o su incidencia real en la población vacunada, los investigadores calcularon el peor escenario posible y asumieron que estos efectos secundarios iban a tener una mayor mortalidad asociada que la reportada actualmente.

“Nuestro trabajo muestra que suspender las vacunación con AstraZeneca durante tres días, sin reemplazarlas por otra opción, lleva a 260 muertes adicionales en Francia y 130 en Italia”, indica Faranda. La diferencia se debe a que, a 15 de marzo de 2021, ambos países tienen situaciones epidemiológicas y un número de reproducción o R0 distintos.

Qué ocurre al duplicar los esfuerzos de vacunación

El modelo interpreta que, si se reanuda la vacunación con Vaxzevria al mismo ritmo que antes de la interrupción, seguirá habiendo un exceso de mortalidad notable: los que no han sido vacunados en ese periodo pueden contagiarse y contaminar a otras personas.

Es más, aunque se reanudara la campaña con el doble de dosis inyectadas durante el mismo número de días de la pausa, el exceso de mortalidad continuaría en los próximos días, aunque con cifras algo más reducidas que en la reanudación estándar. “Esto es un resultado evidente de los efectos no lineales de la dinámica epidemiológica”, responde el investigador principal.

Esto demuestra, según apuntan los autores, que los efectos de la interrupción son difíciles de contrarrestar y seguirían en el tiempo. A todo esto se añade que la confianza ciudadana en las vacunas descenderá, algo que afecta directamente a la salud pública pero que este estudio no recoge.

Limitaciones del modelo

Faranda reconoce a SINC que esta interpretación matemática, a pesar de sus “resultados robustos” y útiles para interpretar el efecto de una decisión en salud pública, encuentra varias “limitaciones fuertes”.

Por último, el modelo no incluye a la edad como un factor de riesgo, algo que la EMA está evaluando en el caso de los efectos secundarios relacionados con esta vacuna.

El lazo continua estrechándose alrededor de los infrecuentes trombos con plaquetas bajas asociados a la vacuna de Oxford/AstraZeneca. Una nueva prepublicación pendiente de revisión por pares, compartida ayer por el investigador de la Universidad de Greifswald (Alemania) Andreas Greinacher, arroja más luz sobre el mecanismo por el que se produce este fenómeno muy poco frecuente, cuya incidencia se estima en tan solo 1 caso por cada 100.000 vacunados.

Al mismo tiempo, aumenta la lista de posibles ‘culpables’ y mantiene las dudas sobre si otras vacunas basadas en adenovirus estarán afectadas y cuánto, qué personas son susceptibles y si es posible atajar el problema de raíz para erradicar este raro efecto secundario.

“No toda la historia está contada, hacerlo llevará años, pero los aspectos clave están ahora claros”, aseguró ayer un exultante Greinacher durante una reunión telemática a la que tuvo acceso SINC.

Los investigadores creen que algo en la vacuna interactúa con una proteína de las plaquetas llamada factor plaquetario 4 (PF4), lo cual desencadena una reacción autoinmune. Hasta ahora el principal sospechoso era el adenovirus que usa el fármaco para engañar a nuestro cuerpo y convencerlo de generar una respuesta inmunitaria contra el SARS-CoV-2.

Las conclusiones son claras: se forman complejos, aumenta la permeabilidad vascular y los componentes del virus causan una reacción inflamatoria

Vicente Vicente, hematólogo

Pero antes de acabar en el interior de la jeringuilla, los adenovirus tienen que multiplicarse. Como todos los virus, necesitan crecer dentro de una célula. Ahí reside el primer hallazgo del nuevo estudio: el suero de Oxford/AstraZeneca contiene proteínas no virales que se originan durante el proceso de fabricación. “No son solo del adenovirus, la mitad son derivadas de las células humanas que se usan para que se multipliquen”, anunciaba Greinacher.

Algo más que el adenovirus

Los investigadores recurrieron a tres técnicas de imagen para observar los complejos inmunitarios que forma el PF4. Según Greinacher, estos incluyen las proteína del adenovirus, pero “probablemente” también las arrastradas durante la fabricación.

Además, comprobaron que uno de los componentes de la vacuna, el EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), presente en cantidades “relativamente altas”, provocaba fugas capilares en ratones. Esto explicaría que una inyección intramuscular provocara una respuesta inmunitaria general con formación de anticuerpos. Las piezas del puzle iban encajando.

“Encontramos en todos los individuos afectados anticuerpos contra las proteínas presentes en la vacuna que, cuando entran en el sistema vascular, forman complejos inmunitarios que provocan inflamación”, aseguró Greinacher. Esto hace que se activen las plaquetas y se inicie la reacción autoinmune.

“Las conclusiones son muy claras: se forman complejos, el EDTA aumenta la permeabilidad vascular y los componentes del virus causan una reacción inflamatoria”, resume a SINC el jefe de Servicio de Hematología del Hospital Universitario Morales Meseguer de Murcia, Vicente Vicente, que no ha participado en el estudio. Sin embargo, el trabajo plantea nuevos interrogantes.

Nos centramos en entender qué componentes de la vacuna pueden ser responsables para prevenirlo en el futuro e informar de aproximaciones terapéuticas y recomendaciones

Andreas Greinacher, líder del estudio sobre los trombos asociados a las vacunas

“El problema es que se amplía el espectro”, comenta el investigador del King’s College London (Reino Unido) José Jiménez sobre el nuevo sospechoso que ha entrado en escena. “Han visto el mecanismo en pacientes que lo han sufrido, pero ¿qué pasa en los que no? No sabemos por qué sucede en algunas personas y no en otras”, se pregunta Vicente.

“Nos centramos en entender qué componentes de la vacuna pueden ser responsables para prevenirlo en el futuro e informar de aproximaciones terapéuticas y recomendaciones”, comentó Greinacher durante la reunión, consciente de que todavía quedan muchas incógnitas por despejar.

¿Qué pasa con otras vacunas de adenovirus?

El estudio de Greinacher fue realizado con muestras de pacientes de VITT (trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacunas) que habían recibido el suero de Oxford/AstraZeneca, pero su hipótesis es que los mecanismos implicados podrían afectar a otras basadas en adenovirus. Poco antes, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anunciaba un posible vínculo entre estos cuadros infrecuentes y la vacuna de Janssen.

“El siguiente paso debería ser comparar distintas vacunas de adenovirus para ver si son muy diferentes, porque cada una utiliza una proteína S distinta”, explica Jiménez. “Si miran uno por uno los componentes de la vacuna y las proteínas del adenovirus para ver cuál se une al PF4 descartarían si es el adenovirus o no”.

Hasta la fecha se han encontrado 8 casos asociados a la vacuna de Janssen, 287 asociados a la de Oxford/AstraZeneca y ninguno conectado con la rusa Sputnik V o con la de la china CanSino. Aunque diversos factores podrían explicar estas diferencias, incluida la capacidad de detección, Greinacher teoriza que la respuesta podría estar en esas proteínas no virales arrastradas en la fabricación, que forman complejos inmunitarios. “No sé si otras vacunas también las tendrán, probablemente tengan menos, por lo que se formen complejos más pequeños que causen menos inflamación” y por lo tanto, una respuesta más suave.

Jiménez, sin embargo, muestra cautela acerca del papel que juegan las proteínas no virales en este proceso: “Han detectado cantidades muy pequeñas y eso no significa que sean resposables o tengan un efecto en la persona”. En ese sentido, Greinacher cree que el problema “seguramente dependa de muchas cosas”, desde la cantidad de EDTA —que la vacuna de Janssen no utiliza— a la de proteínas celulares.

Que el origen del problema estuviera en el procesado de la vacuna podría explicar que no se hayan encontrado casos asociados a la vacuna Sputnik V, cuyos responsables presumen de su producto “altamente purificado” mediante una “tecnología de cuatro fases”.

“No es una enfermedad de mujeres jóvenes”

La gran proporción inicial de casos de VITT entre mujeres jóvenes llevó a plantear si este grupo poblacional se encontraba en un riesgo especial. Preguntado por SINC al respecto, Greinacher aseguró que es “cada vez más escéptico” sobre esta correlación.

“En Alemania ocurre en mujeres jóvenes porque el 73 % de los sanitarios lo son”, explicó. Aunque comentó que las mujeres son algo más propensas a desarrollar una respuesta contra el PF4, cree que lo observado es un artefacto debido a que gran parte de la población vacunada es femenina.

“La información que tengo de Canadá es que empiezan a verlo en hombres y mujeres por igual, y en Reino Unido está bastante equilibrado aunque tienda algo hacia las mujeres. No es una enfermedad de mujeres jóvenes”, tranquilizó.