Janssen ha paralizado el lanzamiento de su vacuna monodosis en Europa después de que Estados Unidos pausara su uso tras detectar seis casos de trombosis con niveles bajos de plaquetas entre casi siete millones de vacunados. La noticia llega días después de que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) anunciara el “posible vínculo” entre casos similares y el suero de Oxford/AstraZeneca. Como ambas vacunas emplean la misma tecnología, cada vez más investigadores se preguntan si está ahí la clave: la buena noticia es que, además de infrecuentes, estos cuadros serían tratables.

“Sabemos qué hacer: cómo diagnosticarlo y cómo tratarlo”. Las palabras pertenecen al investigador de la Universidad de Greifswald (Alemania) Andreas Greinacher, según declaraba a finales de marzo a la revista Science. El médico creía haber encontrado explicación al raro síndrome encontrado en personas vacunadas con Oxford/AstraZeneca. Desde entonces se han acumulado más evidencias y hoy algunos dedos apuntan a los adenovirus modificados en los que se basa este suero, así como el de Janssen/Johnson & Johnson, CanSino y Sputnik V.

Es un efecto adverso muy poco probable y los beneficios superan por mucho a los riesgos

José Jiménez, investigador del King’s College London

“Hace cuatro semanas estaba más en el aire, pero después de todos los estudios que han salido y viendo lo de Johnson & Johnson, cada vez parece más claro que hay una relación [entre el síndrome y las vacunas de adenovirus]”, explica a SINC el investigador del King’s College London (Reino Unido) José Jiménez. “Evidentemente, es un efecto adverso muy poco probable y los beneficios superan por mucho a los riesgos”.

Los estudios a los que hace referencia Jiménez fueron publicados en la revista NEJM la semana pasada por Greinacher y un equipo noruego, de forma independiente pero con conclusiones similares. En ellos se describían estos cuadros de trombosis (aparición de coágulos sanguíneos) y trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en sangre). Su nombre provisional: “Trombocitopenia trombótica inmune inducida por vacunas” (VITT, por sus siglas en inglés).

La clave está en las plaquetas

Entonces, ¿a qué se deben estos raros cuadros? Greinacher ha dedicado parte de su carrera a estudiar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), con el que estas reacciones guardan cierta similitud. “Se trata de un descenso brusco de plaquetas, tras su activación, en algunos pacientes que reciben el anticoagulante heparina”, explica a SINC el jefe de Servicio de Hematología del Hospital Universitario Morales Meseguer de Murcia, Vicente Vicente.

Esto sucede en muy pocos pacientes que reciben el fármaco, “un 0,1 % o menos” según Vicente, lo que hace que la incidencia de ese tipo de trombocitopenia sea muy superior a la observada de momento con la vacuna de Oxford/AstraZeneca. “Desarrollan anticuerpos porque la heparina y una proteína de las plaquetas llamada factor plaquetario 4 (PF4) forman un complejo”. Mediante un mecanismo desconocido, se generan anticuerpos y se produce una activación de las plaquetas, trombocitopenia y trombosis.

Todas las trombosis que aparecen tras la vacuna han sido venosas, mientras que entre las inducidas por heparina también hay arteriales. Esto es importante desde el punto de vista médico

Vicente Vicente, jefe de Hematología del Hospital Universitario Morales Meseguer (Murcia)

Vicente considera “razonable y acertado” que Greinacher, ‘padre’ de la TIH, haya investigado esta vía dada la similitud entre este fenómeno y el observado en unas pocas personas que han recibido la vacuna de Oxford/AstraZeneca. “Parece que podría ser [algo parecido], pero todavía hay reservas e indudablemente faltan detalles como cuáles son los potenciadores de la activación plaquetaria”, opina el médico.

“Solo hay una diferencia: todas las trombosis que aparecen tras la vacuna han sido venosas, mientras que entre las inducidas por heparina también hay arteriales, que son las importantes”, explica Vicente. El hematólogo aclara que el hecho que sea de un tipo u otro es “importante desde el punto de vista médico”, ya que “los mecanismos son distintos”.

La similitud entre la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y la inducida por la vacuna (VITT) es tal que los test desarrollados por Greinacher para la primera sirvieron, con pequeñas modificaciones, para detectar la segunda. “En este caso no hay heparina, pero sería la unión de algún determinante antigénico del virus con el factor plaquetario 4”, aclara Vicente. Ese sería el detonante activo que activaría las plaquetas y generaría el mecanismo de coagulación y de trombosis.

En busca del posible mecanismo

Pero, ¿qué virus reacciona con las plaquetas? La vacuna de Oxford/AstraZeneca consiste en un adenovirus de chimpancé modificado para que se parezca al SARS-CoV-2 y genere una respuesta inmunitaria sin provocar la enfermedad.

“La teoría que se baraja es que se produce porque el virus tiene el ADN dentro, queda suelto porque alguna partícula se rompe y se une al PF4. Eso forma un complejo que el cuerpo identifica como algo extraño y genera anticuerpos contra él”, comenta Jiménez. De hecho, la presencia de ADN extracelular ya se ha asociado con trombosis en otros contextos.

La teoría que se baraja es que se produce porque el virus tiene el ADN dentro, queda suelto porque alguna partícula se rompe y se une al PF4. Eso forma un complejo que el cuerpo identifica como algo extraño y genera anticuerpos contra él

José Jiménez

Aunque las evidencias se han acumulado en la última semana, todo esto sigue siendo una teoría. “Primero tienen que demostrar que es una respuesta autoinmune al PF4, lo cual estaría bien porque tiene tratamiento y diagnóstico: bloqueas esos anticuerpos que se producen y, además, puedes ver si la persona los tiene”, explica Jiménez. “Una vez lo confirmen tienen que ver qué tiene la vacuna que hace que se produzca, porque si lo identifican lo pueden cambiar”. Por último, “ver qué le pasa a esa persona y si tiene previamente anticuerpos frente al PF4”.

La rueda de prensa ofrecida ayer por la FDA sugiere que estas personas, efectivamente, presentan anticuerpos frente al PF4. Su director Peter Marks explicó que el motivo de la pausa en la vacunación con Janssen es que estos pacientes dejaran de recibir anticoagulantes basados en heparina. En otras palabras, reorganizar la atención médica para que estos raros casos obtengan tratamientos que les ayuden, en lugar de hacer más daño. Pero, ¿cuál es ese tratamiento?

Cómo tratar los trombos asociados a la vacuna

“Con la trombocitopenia inducida por heparina, que es bastante grave, se vio que hay que hacer dos cosas muy rápidas”, dice Vicente. Puesto que nos enfrentamos a una trombosis provocada por la heparina, hay que anticoagular “con algo que no sea heparina, “por ejemplo un análogo”. El hematólogo asegura que también se ha valorado la posibilidad de dar “anticoagulantes orales de acción directa”.

El tratamiento para los cuadros provocados por la vacuna que proponen los investigadores es similar: “Utilizar grandes dosis de inmunoglobulinas para evitar que las plaquetas sigan descendiendo por activación de la coagulación y, al mismo tiempo, dar algún anticoagulante que no sea heparina para evitar por precaución que interactúe con el factor plaquetario 4”.

Los datos disponibles hasta la fecha sugieren que la incidencia de este problema es baja, con un caso por cada 100.000 vacunados con Oxford/AstraZeneca en Europa. Entender sus mecanismos permitiría diagnosticar y tratar a los afectados, lo que reduciría aún más la probabilidad de daños potenciales. “Dada la analogía que tiene con la TIH, parece que el mecanismo es similar y, como las altas dosis de inmunoglobulinas son efectivas, en este caso podemos pensar que también lo serán”, comenta Vicente.

Vicente cree que es importante insistir en que estos eventos “son rarezas”. Recuerda que la heparina es de los fármacos que más se utilizan para tratar trombosis aunque un 0,1 % de los pacientes desarrolle trombocitopenia inducida por ella: “Aun así no dejamos de usarla. Todos los fármacos tienen su factura, es el peaje a pagar por su eficacia”.

La edad avanzada, el tabaquismo, la obesidad o la pobreza, así como padecer enfermedades como cardiopatías, hipertensión, diabetes, cáncer o Alzheimer, entre otras, son factores de riesgo que pueden definir la gravedad con la que la covid-19 afectará a las personas.

Además, ahora un estudio, publicado en la revista British Journal of Sports Medicine y elaborado por un equipo del departamento de Medicina Familiar y Deportiva del centro Kaiser Permamente (EE UU), ha observado que la inactividad física también está relacionada con una infección por covid-19 más grave y un mayor riesgo de morir a causa de la enfermedad.

Un simple paseo caminando a ritmo rápido se considera como ejercicio físico

Robert Sallis (Centro Médico Kaiser Permanente)

“Estamos convencidos de que los resultados de este estudio representan una pauta clara que puede ser utilizada por todo el mundo para reducir el riesgo de sufrir la covid-19 de forma grave, incluida la muerte”, declara a SINC Robert Sallis, médico de medicina familiar de este centro estadounidense y primer autor del estudio.

Para dar con esta afirmación, los investigadores recabaron datos sobre la actividad física de 48.440 pacientes adultos con infección confirmada por covid-19 entre enero y octubre de 2020. Según establecieron, un simple paseo caminando a ritmo rápido podría considerarse como ejercicio físico.

La edad media de los pacientes era de 47 años; casi dos tercios eran mujeres (62 %). En el estudio se informa que alrededor de la mitad no tenía ninguna enfermedad subyacente, como diabetes, EPOC, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y cáncer; casi uno de cada cinco (18 %) tenía solo una; y casi un tercio (32 %) tenía dos o más.

El seguimiento que se realizó a los pacientes fue mediante encuestas, en las que se preguntaba cuántos días a la semana realizaban ejercicio, en qué intensidad y, en promedio, cuántos minutos realizan en ejercicio a ese nivel.

Tres niveles de actividad

Después, establecieron tres niveles de actividad: a quienes realizaron algún tipo de actividad física entre 0 y 10 minutos a la semana se les consideró como “constantemente inactivos”; aquellos que se ejercitaron durante 150 minutos a la semana o más “cumplieron las directrices recomendadas” por los expertos; entre medias, los que practicaron ejercicio físico entre los 11 y los 149 minutos a la semana pasaron a engrosar el grupo de los que realizaron “alguna actividad”.

Según los resultados obtenidos, solamente el 6,4 % cumplía constantemente con las pautas de actividad física; el 14,4 % estaba constantemente inactivo y el resto notificó alguna actividad física.

En paralelo, de entre todos los pacientes con covid-19 seleccionados para el estudio, el 8,6 % fueron hospitalizados, el 2,4 % fueron ingresados en la UCI y el 1,6 % falleció.

“De hecho, la inactividad física fue el factor de riesgo más notable en los resultados, en comparación con los factores de riesgo comúnmente citados, incluidos el tabaquismo, la obesidad, la diabetes, la hipertensión, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer”, apunta Sallis.

Las probabilidades de muerte fueron 2,49 veces mayores para los pacientes que no realizaban ejercicio físico, en comparación con los pacientes que lo realizaban de manera constante. Además, los inactivos tenían 1,73 veces más de probabilidades de requerir el ingreso en UCI frente a los activos.

Con este estudio, sus responsables esperan que el mensaje de que “con un poco de ejercicio se puede llegar muy lejos” sea escuchado y puesto en práctica.

A pesar de la estrecha relación entre ejercicio físico y gravedad de la enfermedad que señalan los investigadores, no han podido establecer la razón que la explicaría.

“Al tratarse de un estudio de observación, no podemos saberlo con certeza. No obstante, la actividad física regular está asociada a mejoras en la capacidad pulmonar, en la salud cardiovascular y en la fuerza muscular que, a su vez, pueden servir para atenuar los efectos negativos de la covid-19 si se contrae. También es sabido que el ejercicio regular mejora la función inmunológica y conduce a mejoras en todas las demás enfermedades crónicas que se asocian con los resultados graves del coronavirus”, concluye Sallis.

Las personas que consideran Facebook y la televisión como medios fiables para informarse sobre el coronavirus tienen peores conocimientos sobre la covid-19, según un estudio publicado en el último número de la revista Current Medical Research & Opinion, en el que evaluaba cuánto sabía esta población en las primeras etapas de la pandemia.

El trabajo encuestó a 5.948 adultos de Pensilvania (EE UU) entre el 25 y el 31 de marzo de 2020. Así, encontró que en la población que otorga más confianza a las redes sociales y la televisión para las noticias eran menos propensos a informarse correctamente sobre el coronavirus. De hecho, aquellos adultos que usaban Facebook como fuente adicional de información tenían muchas menos probabilidades de responder correctamente a las preguntas sobre la covid-19.

La desinformación y el desconocimiento sobre la covid-19 y sus vías de contagio pueden ser lo que haya alimentado la pandemia

Robert P. Lennon

Robert P. Lennon, profesor asociado de Medicina de Familia y Comunitaria de la universidad estadounidense y uno de los autores del estudio, afirma que el auge de las redes sociales “ha cambiado la manera en la que el mundo se informa, con trabajos que afirman que el 66 % de los estadounidenses confía en las redes sociales para enterarse de las noticias”.

“Esto es preocupante —indica Lennon—, porque la desinformación y el desconocimiento sobre la covid-19 y sus vías de contagio pueden ser lo que haya alimentado la pandemia”. A fecha de publicación de este artículo, el número de fallecidos por covid-19 en el mundo es de 2,9 millones de personas, según el conteo de la Universidad Johns Hopkins.

Encuesta al inicio de la pandemia

Según indican los autores del trabajo, el brote de coronavirus en marzo de 2020 ya era lo suficientemente preocupante como para que los investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania elaboraran rápidamente una encuesta.

Con este trabajo, buscaban explorar el conocimiento, las percepciones y las fuentes de información preferidas por el público para estar al día del coronavirus. Tal fue la velocidad con la que se desarrolló esta encuesta que, a las pocas horas de que se les comunicara que su estudio iba a ser financiado, la OMS declaraba la covid-19 como una pandemia.

La encuesta se envió rápidamente a 5.948 adultos de Pensilvania, que ofrecerían una visión del uso público de la información durante una emergencia nacional. Así, los encuestados respondieron a preguntas sobre la procedencia de las noticias y las fuentes en las que más confiaban. Tras esto, se les ofreció 15 afirmaciones sobre la covid-19, con las que tenían que decir si eran verdaderas o falsas y el grado de confianza en su respuesta.

Estas preguntas abordaban diversas cuestiones, como transmisión, gravedad o tratamientos; y planteaban preguntas consideradas de dificultad fácil, moderada y difícil en cada uno de estos ámbitos. Además, a medida que avanzaba la cobertura mediática, el desarrollo de las preguntas de la encuesta era cada vez más complicado. “Una pregunta casi imposible el lunes era tan fácil el jueves que no se podía utilizar”, dicen los investigadores.

Confianza según las fuentes

Los resultados muestran que las fuentes de información más fiables eran las páginas web del gobierno de EE UU (42, 8 %), seguidos de la televisión (27,2 %) y las comunicaciones del sistema sanitario (9,3 %).

El estudio concluye que existían una clara relación entre la fuente escogida de información y el conocimiento del coronavirus. Como ejemplo, los participantes que confiaban más en las webs del Gobierno eran más propensos a responder correctamente, mientras que los que preferían la televisión obtenían una peor puntuación. Estos resultados descendían mucho en aquellos adultos que elegían Facebook como fuente más fiable o como fuente adicional de información.

Lennon recuerda que “la comunicación efectiva es un elemento crítico para gestionar con éxito la respuesta a una pandemia”. A esto, el investigador agrega que “el primer paso para cumplir las recomendaciones es comprenderlas”.

“Es vital que los comunicadores sanitarios tengan en cuenta cómo obtiene el público su información y supervisen estos lugares para corregir la desinformación cuando aparezca”, concluye.

El suero de Oxford/AstraZeneca, ahora llamado Vaxzevria, es una de las cuatro vacunas autorizadas en la Unión Europea para proteger contra la covid-19. Hasta el momento, los estudios han demostrado que es eficaz para prevenir la enfermedad y reducir el riesgo de hospitalización y muerte, si bien se han producido casos de dos tipos de trombosis con plaquetas bajas en personas inmunizadas.

Como consecuencia, la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) ha subrayado la importancia de un tratamiento médico especializado rápido ante la aparición de varios síntomas en las dos semanas siguientes a la vacunación.

“Si se reconocen los signos de coágulos de sangre y de disminución de las plaquetas y se tratan a tiempo, los profesionales sanitarios pueden ayudar a los afectados en su recuperación y evitar complicaciones”, han declarado.

Así, las personas vacunadas deben buscar asistencia médica inmediatamente si presentan los siguientes síntomas: dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón en la pierna, dolor abdominal persistente, síntomas neurológicos (como dolores de cabeza intensos y persistentes o visión borrosa) y pequeñas manchas de sangre bajo la piel más allá del lugar de la inyección.

“Es de gran importancia que los profesionales de la salud y las personas que acuden a vacunarse sean conscientes de estos riesgos y estén atentos a los posibles signos o síntomas que suelen aparecer en las dos primeras semanas tras la vacunación”, ha afirmado Sabine Straus, presidenta del PRAC.

Además, la EMA ha aconsejado consultar con profesionales sanitarios o ponerse en contacto con las autoridades correspondientes ante cualquier duda sobre la implantación de la vacuna en su país.

Desde el principio sabíamos que el desarrollo de vacunas contra el COVID-19 sería una carrera con más de un caballo ganador. Garantizar una buena protección a millones de personas en todo el planeta exige más de una vacuna.

La solución al reto extraordinario que supone el desarrollo de vacunas en esta pandemia ha llegado antes de lo esperado, afortunadamente. Ya tenemos más de cinco aprobadas, y otras tantas están en las últimas fases de ensayos. La ciencia española también se puso en marcha. Virólogos e inmunólogos con amplia experiencia previa comenzaron muy pronto a desarrollar una vacuna contra el COVID-19 en España.

Necesaria y posible

¿Era posible una vacuna española? ¿Es necesaria? En el CSIC, el mayor centro público de investigación, hay tres proyectos en fase preclínica dirigidos por investigadores que ya han pasado con creces la edad de jubilación y han decidido volver al laboratorio ante la emergencia sanitaria. En universidades, hospitales y otros centros de investigación, seis proyectos más han llegado también a la fase preclínica.

Tenemos tejido científico suficiente como para abordar el diseño y la producción propia de vacunas para no depender de multinacionales extranjeras 

La duda surge cuando ya hay vacunas eficaces. ¿Por qué más? Las razones, brevemente, son múltiples: porque se necesitan más y mejores vacunas; porque se necesita llegar a todos los rincones del planeta; y —¿por qué no decirlo?— porque tenemos tejido científico suficiente como para dar el salto tecnológico y abordar el diseño y la producción propia de vacunas para no depender de multinacionales extranjeras.

Sabemos que las vacunas aprobadas evitan la enfermedad en sus síntomas más graves y tienen, en general, una alta eficacia. Pero aún no sabemos si eliminan la transmisión del virus en personas contagiadas tras la vacunación, por lo que son mejorables. Para erradicar la pandemia necesitamos, además, eliminar la transmisión. Necesitamos vacunas de las llamadas “esterilizantes”.

Una vacuna que sí evitaría la transmisión

El proyecto de Luis Enjuanes e Isabel Sola en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) es de los más innovadores. Lo denominan “virión sintético” porque, a partir del coronavirus SARS-CoV-2, han ido eliminando lo más peligroso del virus, los genes de virulencia, las armas que tiene el virus para infectar nuestras células y dañarlas y las que le permiten transmitirse con tanta facilidad. Una copia perfecta del virus, pero desarmado. Entra, pero no sale.

Luis Enjuanes e Isabel Sola (CNB-CSIC) han creado una copia perfecta del virus, pero desarmado

Lo han conseguido mediante técnicas de manipulación genética y, en el laboratorio y en animales de experimentación, los resultados han sido muy prometedores. Alta eficacia por generación de defensas y eliminación del virus gracias a anticuerpos creados directamente en las mucosas de las vías respiratorias debido a su administración nasal. Es decir, esta vacuna sí es esterilizante. Un proyecto que ya tiene contactos con la empresa BioNTech para los ensayos clínicos y producción.

Entra en las células más fácilmente

El segundo proyecto de vacuna española en fase preclínica lo dirige Mariano Esteban, también en el CNB. Está basada en un virus Vaccinia (el que se usó para erradicar la viruela) muy atenuado, que lleva incorporado ADN de la proteína S del coronavirus. La ventaja que tiene es que a esta vacuna le será más fácil acceder a las células que a las vacunas de ARN, y es muy estable.

Ha demostrado ser 100% efectiva en ratones, y están preparando la producción en colaboración con la empresa española Biofabri. Los ensayos clínicos en humanos comenzarán en primavera y se calcula que la vacuna estará disponible a finales de este año.

Estable y fácil de adaptar a nuevas variantes

El equipo de Vicente Larraga del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) está desarrollando una vacuna genética, basada en ADN recombinante. Larraga y su equipo tienen gran experiencia en este tipo de vacunas, ya han desarrollado una vacuna frente a la leishmaniasis canina que se encuentra en fase IV, comercializada y en fase de posvigilancia.

¿En qué se basa?  En una molécula sintética de ADN como vehículo portador del gen de la proteína S y de otras proteínas del virus SARS-CoV-2. Una vez en el organismo, el ADN sintético se expresará, produciendo las proteínas del virus.

Los ensayos clínicos de la vacuna del grupo de Mariano Esteban (CNB) comienzan esta primavera 

Los ensayos en ratones humanizados utilizando la vacuna con electroporación, técnica que ayuda a que la vacuna penetre en la célula, han sido muy satisfactorios, pues la eficacia ha sido del 100%. Ahora están probando técnicas más simples y asequibles que faciliten la entrada del ADN en las células. Se espera finalizar los estudios preclínicos en unas semanas, con el fin de solicitar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios las fases clínicas 1/2 lo antes posible.

Producción industrial

El escalado industrial es un posible cuello de botella que se ha solventado, tanto por la experiencia previa con la vacuna para la leishmaniasis canina como por la optimización realizada por el grupo Zendal de forma paralela a los estudios in-vitro y preclínicos. Esta vacuna de ADN tiene la ventaja de ser muy estable y, por lo tanto, no requiere ultracongelación, facilitando tanto el transporte como la conservación. Otra ventaja es la facilidad de rediseñar la vacuna, en menos de un mes, si no es efectiva ante una nueva variante.

La vacuna del equipo de Vicente Larraga (CIB-CSIC) no requiere ultracongelación, lo que facilita el transporte y la logística

Por último, enumeramos otros proyectos nacionales de vacunas en fase preclínica desarrollados en IDIBAPS y el Hospital Clínic, uno dirigido por Antoni Torres y otro por Felipe García. David Escors lidera un proyecto de vacuna para la Fundación Miguel Servet-Navarra Biomed. En la Universidad Ramón Llull, Salvador Borrós y Cristina Fornaguera, en la Universidad de Santiago de Compostela, José Martínez Costas y Rafael Blasco en el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria y Alimentaria.