Un equipo del CSIC ha logrado restaurar en modelos celulares la producción de una proteína esencial alterada en personas con acidemia propiónica, una patología hereditaria poco frecuente. El trabajo demuestra que una herramienta de edición genética puede reparar una alteración molecular responsable del trastorno y abre una posible vía para el desarrollo futuro de estrategias terapéuticas.
Un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, ha logrado corregir en un modelo experimental con células humanas una «instrucción equivocada» escondida en el ADN, que causa algunos casos de acidemia propiónica, una enfermedad metabólica rara que se manifiesta en los primeros días de vida, afecta a varios sistemas del organismo y es potencialmente mortal.
Mediante la herramienta de edición genética CRISPR-Cas12a, el equipo ha conseguido que las células volvieran a producir la proteína que les falta a estos pacientes. Este trabajo constituye una prueba de concepto en modelos celulares de una posible estrategia de corrección genética para esta enfermedad. El trabajo se ha publicado en la revista Molecular Therapy: Nucleic Acids.
La acidemia propiónica suele manifestarse en los primeros días o meses de vida, porque el defecto metabólico está presente desde el nacimiento
La acidemia propiónica suele manifestarse en los primeros días o meses de vida, porque el defecto metabólico está presente desde el nacimiento. Los pacientes pueden sufrir crisis metabólicas graves en la infancia, pero también complicaciones neurológicas, cardíacas o pancreáticas durante la adolescencia y la edad adulta. Actualmente esta enfermedad rara no tiene cura.
Una nueva estrategia usa la edición génica contra tumores con demasiados oncogenes
Esta investigación, liderada por Lourdes Desviat, muestra que sería posible corregir de forma permanente, al menos en células, un error oculto en el ADN que impide fabricar una enzima esencial, y proponen esta estrategia como punto de partida para futuras terapias frente a la acidemia propiónica y otras enfermedades causadas por defectos similares.
El equipo analizó una mutación en el gen PCCA, que contiene las instrucciones para fabricar una de las dos piezas de una enzima llamada propionil-CoA carboxilasa (PCC), necesaria para que el organismo procese correctamente determinados componentes de las proteínas y las grasas de la dieta. Cuando esta enzima no funciona adecuadamente se acumulan sustancias tóxicas que pueden afectar a distintos órganos como el cerebro, el páncreas, o el corazón.
Esta mutación altera el proceso por el que la información almacenada en el ADN se copia al ARN, la molécula que actúa como intermediaria para fabricar las proteínas
Esta mutación altera el proceso por el que la información almacenada en el ADN se copia al ARN, la molécula que actúa como intermediaria para fabricar las proteínas. Como resultado, se incorpora por error un fragmento de información genética que normalmente debería permanecer inactivo. Esta secuencia extra distorsiona las instrucciones que recibe la célula e impide la producción normal de la enzima, lo que acaba desencadenando la enfermedad.
Tijeras moleculares
Para corregir este defecto, el equipo recurrió a la herramienta de edición genética CRISPR-Cas12a en modelos celulares desarrollados en el laboratorio. Esta tecnología puede compararse con unas tijeras moleculares capaces de localizar y modificar de forma muy precisa una región concreta del ADN.
Los científicos probaron distintas estrategias para evitar que la célula siguiera incorporando en el ARN el fragmento erróneo de información genética. La más eficaz consistió en desactivar la señal que desencadena este error de lectura, de modo que la célula dejara de interpretar como válida una secuencia que normalmente debería permanecer inactiva. Gracias a ello, lograron restaurar parcialmente el procesamiento normal de la información genética y aumentar la actividad de la enzima afectada.
Avance para futuras terapias
Los resultados demuestran, por primera vez, que la edición genética puede corregir en células la causa molecular de este tipo de errores ocultos en el ADN, que alteran el funcionamiento normal de un gen y desencadenan la enfermedad. Al actuar directamente sobre el origen del problema, la estrategia permitió que las células volvieran a interpretar correctamente las instrucciones genéticas y restauraran parcialmente la actividad de la enzima afectada.
Los resultados demuestran, por primera vez, que la edición genética puede corregir en células la causa molecular de este tipo de errores ocultos en el ADN
En conjunto, este trabajo supone una prueba de concepto de que la edición genética puede corregir errores ocultos en el ADN que alteran las instrucciones celulares y causan enfermedades. Aunque todavía se encuentra en una fase temprana de desarrollo, limitada a modelos celulares, los resultados abren nuevas posibilidades para el tratamiento de la acidemia propiónica y de otras enfermedades genéticas provocadas por alteraciones similares.
Referencia:
Álvarez M, Del Álamo JV, Richard E, Desviat LR. Targeted gene editing of PCCA pseudoexon using CRISPR-Cas12a for potential therapy in propionic acidemia. Molecular Therapy: Nucleic Acids.