El proceso de división celular, tan central para la vida, aún esconde sorpresas. Un equipo de la Universidad de Zúrich y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha descubierto un mecanismo fundamental con que las células protegen la información genética cuando se dividen. La clave está en la proteína estrella de la división celular, la cohesina.
Visto a la escala de las células, nuestro cuerpo bulle de actividad. Cada segundo se dividen a la vez varios millones de células, sobre todo en la médula ósea, el intestino y la piel –las neuronas y las células del corazón son más pausadas–. Todo ese trabajo recae sobre las proteínas responsable de duplicar las miles de millones de piezas químicas que componen nuestro ADN, en el núcleo de cada célula.
Cada segundo se dividen a la vez varios millones de células, sobre todo en la médula ósea, el intestino y la piel
Los grupos del IMCR y el CNIO hallan que una proteína en concreto, la cohesina, actúa como anclaje o ‘cuerda de seguridad’ que facilita la reorganización del ADN recién copiado, y evita así errores catastróficos cuando el proceso de duplicación tropieza con dificultades.
Crean un mapa de más de 92 millones de elementos del ADN que controlan los genes humanos
Empaquetar menos metros de ADN
La cohesina es una de las proteínas estrella de la división celular; es tan importante que sus características casi no han cambiado en millones de años de evolución: la cohesina de los hongos es muy parecida a la humana.
El ADN extendido mide varios metros de largo, así que para que quepa en el núcleo celular hay que doblarlo, y no de cualquier manera
Ambas tareas son cruciales. Por ejemplo, el ADN extendido mide varios metros de largo, así que para que quepa en el núcleo celular hay que doblarlo, y no de cualquier manera. Un error en el plegado influirá en el funcionamiento de la célula.
“El plegamiento del ADN no es solo para que quepa. Los pliegues acercan físicamente partes del genoma que, si la molécula se dispone linealmente, pueden estar muy distantes; eso determina qué regiones del genoma entran en comunicación con otras, y hace posible que genes alejados entre sí -atendiendo a la secuencia lineal de ADN- actúen de manera coordinada”, explica Ana Losada, jefa del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO.
“Estas proteínas ancestrales pueden acceder a zonas del genoma donde no llegan las herramientas actuales”
La cohesina también protege el genoma
El concepto de que el plegamiento del ADN determina la actividad de los genes es de hace solo unos años, y el descubrimiento del papel de la cohesina en este proceso es más reciente aún. “Es un área de investigación en auge”, asegura Losada.
El proceso de duplicación se lleva a cabo por una compleja maquinaria de proteínas que se desplaza a gran velocidad por el ADN
Más en detalle, el proceso de duplicación se lleva a cabo por una compleja maquinaria de proteínas que se desplaza a gran velocidad por el ADN, que genera dos copias hijas iguales de cada cromosoma. A veces esta maquinaria topa con obstáculos o sufre estrés replicativo –por ejemplo, si no hay en el medio celular piezas químicas suficientes para construir la nueva copia-. La duplicación entonces se ralentiza o incluso detiene.
Es un problema potencial: “si estos frenazos no se gestionan bien el ADN puede romperse o adquirir mutaciones que pueden contribuir al desarrollo de enfermedades como el cáncer”, explica Losada, coautora senior del nuevo estudio. Esta investigadora es también la descubridora de la cohesina en vertebrados, a finales de los noventa.
Lo que han visto ahora es que la cohesina entra en escena además cuando la duplicación se frena. “La cohesina se desplaza rápidamente a la zona afectada, para dar estabilidad y facilitar un plegamiento que protege la integridad del ADN”, dice Losada.
Es más, la cohesina impide que entre en juego otra proteína, llamada Primpol, que puede reiniciar el proceso de copia del ADN de forma rápida como solución de emergencia, pero a costa de introducir numerosos errores genéticos.
Así pues, por partida doble, la cohesina evita la inestabilidad genética.
Nueva metodología genómica
En el hallazgo ha sido fundamental una metodología genómica nueva que mapea la configuración espacial del DNA recién copiado, desarrollada mano a mano por Daniel González (del IMCR) y Daniel Giménez (CNIO), co-primeros autores del trabajo. Esta metodología se ha complementado con ensayos de microscopía que permiten ver cómo se acumula la cohesina cerca del ADN recién copiado cuando hay estrés replicativo. También se han usado versiones parcialmente defectuosas de la cohesina para entender cuáles de sus funciones, mencionadas arriba, son importantes para proteger el ADN.
Este descubrimiento identifica un mecanismo molecular básico de la célula que podría tener un impacto directo en la oncología de precisión,
“Entender cómo la cohesina protege las horquillas de replicación puede ayudar a diseñar terapias combinadas que rompan este escudo biológico en las células tumorales y no en las sanas, logrando que los fármacos sean más efectivos y menos tóxicos”, señala Daniel Giménez.
Además, la cohesina está mutada en diversos tipos de cáncer, como sarcoma de Ewing, cáncer de vejiga y algunas leucemias mieloides. El nuevo resultado abre la puerta a entender el papel de la cohesina en la respuesta de los pacientes a los tratamientos.
Referencia:
González-Acosta, D., Giménez-Llorente, D., Rodrigues, M. et al. Cohesin reshapes replication fork contacts to aid fork slowing and reversal. Nature (2026).