Investigadores españoles han liderado un estudio que explica la razón por la que las células cancerígenas son vulnerables tras acceder al cerebro. Los resultados también apuntan a la existencia de fármacos eficaces para deshacerse de ellas al comienzo de este proceso metastásico.
Las células cancerosas tienen la capacidad de extenderse por el cuerpo durante la metástasis. Pero, antes de impactar a otros órganos, tienen que cumplir con una serie de etapas previas, como salir del tumor primario, introducirse en la circulación sanguínea, sobrevivir en ese nuevo entorno y, en el caso de llegar al cerebro, cruzar la barrera hematoencefálica.
En este proceso, siempre existe un momento en el que dichas células interrumpen su expansión para intentar mantenerse con vida; un fenómeno que los expertos de un nuevo estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) describen como ‘pausa proliferativa’.
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“Nos dimos cuenta de que la actividad de las células agresivas que acceden al cerebro se interrumpe durante un breve espacio de tiempo”, explica a SINC el líder del estudio y experto de la institución española, Manuel Valiente. “Este proceso está justificado porque a esa célula le están ‘atacando’ por todos sitios”, informa.
Adaptarse a un nuevo entorno
Este proceso se explica porque la célula cancerígena debe encontrar un método para proliferar en el cerebro, un órgano que posee leyes y dinámicas diferentes. “Aquí tiene que sobrevivir a múltiples fuentes de estrés, ya que no consigue aprovechar los escasos recursos de ese nuevo ambiente”, informa el investigador.
En este sentido, su equipo descubrió que, cuando entraban en esa fase sensible, debían buscar mecanismos que les permitieran sobrevivir y que, por otro lado, podrían existir fármacos para inhibir esa misma respuesta.
Antes se sabía que las células que llegaban a otro órgano, como el cerebro, debían adaptarse a un ambiente distinto del tumor del que provenían –por ejemplo de pulmón, de mama o de la piel–. Ahora, el estudio publicado hoy en Cancer Cell sugiere que, según ensayos en roedores y muestras humanas, podrían ser eliminadas con medicamentos capaces de inhibir la proteína BCL2 (que evita que las células mueran); un hallazgo que daría comienzo a estrategias de prevención más efectivas contra la metástasis.
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Inhibe su regeneración
Según informa Valiente, el obatoclax y el venetoclax son inhibidores de BCL2 (proteínas antiapoptóticas) que facilitan que las células mueran. Además, también encontraron bloqueadores de la proteína ATR como el ceralesertib y fármacos como el ATS-033 son capaces de impedir que las proteínas mantengan su estabilidad estructural.
“Cuando empleamos estos medicamentos de forma individual, vimos que las células que se encontraban durante la pausa proliferativa eran mucho más sensibles que aquellas que se ya se localizaban en un tumor desarrollado”, apunta el experto. “Esto sugería que las células eran vulnerables a los fármacos y que, si no conseguían superar esa fase, no se adaptaban y eran incapaces de mantener su viabilidad”.
Si matamos a las células durante la pausa proliferativa conseguiremos que las células en estado de ‘micrometástasis’ no lleguen a progresar y no puedan propagarse
Esto es relevante porque el objeto de este trabajo fue estudiar la fase más inicial de la metástasis, por lo que “si matábamos a las células durante la pausa proliferativa conseguíamos que las células en estado de ‘micrometástasis’ no llegaran a progresar y no pudieran propagarse lo que, a su vez, tiene implicaciones clínicas relevantes para los pacientes”, expresa Valiente.
En fases avanzadas
Por otro lado, en etapas posteriores de la investigación se reveló que aquello que ocurría a escala molecular durante esta fase de vulnerabilidad era similar a los procesos de avance de metástasis establecidas.
Todavía no saben con certeza si son completamente similares, aclara Valiente, pero el estudio apunta a que los hallazgos podrían ser fundamentales para evitar recaídas posteriores a la cirugía.
Vimos que estos fármacos podían eliminar la viabilidad de las células y retrasar la recaída
“Este trabajo ha permitido emplear esos fármacos para eliminar las células que inician la metástasis e insertarlos en un contexto clínicamente relevante como la extirpación de algún tumor”, expone el líder del estudio. “Los usamos con un fin preventivo para que la metástasis no volviera a aparecer; y efectivamente, vimos que podían eliminar la viabilidad de estas células y retrasar la recaída”, apunta el investigador.
Próximos pasos
El estudio se centró en la metástasis cerebral, pero los autores creen –y tratarán de demostrar en futuros estudios– que la etapa de vulnerabilidad descubierta podría ser común al proceso metastásico en general.
El objetivo a medio-largo plazo será poner en marcha ensayos clínicos que evalúen la eficacia de los fármacos testados para prevenir la metástasis cerebral. Por ahora se concentran en el trabajo previo de definir qué combinación de medicamentos empleados generará el mayor beneficio terapéutico.
Referencia:
García – Gómez, P. et al. A transient MXD4-dependent proliferative pause enables survival of brain metastases. Cáncer Cell 2026.